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DETECCIÓN DE CROMOSOMOPATIAS POR MEDIO DE MARCADORES ULTRASONOGRAFICOS FETALES ENTRE LAS 16 Y 20 SEMANAS DE GESTACION.
Instituto Nacional de Perinatología - MEXICO

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INTRODUCCION
La concepción de un hijo representa para una pareja una de las más grandes satisfacciones en su vida, pero a su vez, un adecuado desarrollo durante el embarazo implica una de las mayores angustias y preocupaciones para los padres. Por ello uno de los puntos importantes del cuidado prenatal lo constituye la identificación de la población en riesgo de presentar anomalías congénitas, tal como una cromosomopatía. Desafortunadamente, solo en un 3 % de los embarazos con alteraciones cromosómicas se presentan factores de riesgo elevado, como el antecedente de traslocación balanceada en los padres o de defectos congénitos en embarazos previos5.
Se han aplicado diferentes métodos invasivos para el estudio del cariotipo, como la amniocentesis y la biopsia de vellosidades coriales, que determinan la existencia de este tipo de alteraciones, pero esto es aplicable solo a la población de riesgo por las posibles complicaciones y su costo elevado21. Por ello se han practicado métodos no invasivos (tal como el uso de marcadores séricos maternos, triple prueba o tri-test) a la población de bajo riesgo, la cual a pesar de tener una menor incidencia de alteraciones cromosómicas, aporta el mayor número de las mismas (70%), debido al mayor número de gestaciones que genera. Con lo anterior alcanzaríamos a identificar cerca de un 50%31.
En vista de que aún existe un gran número de casos no identificables, se ha asociado desde finales de los años 90, el uso de los marcadores ecográficos de cromosomopatías, alcanzando niveles de detección hasta del 60%, al detectar una o más anomalías en aproximadamente el 90% de los fetos con trisomía 13, 80 % de los fetos con trisomía 18 y en más del 50% de los fetos con trisomía 213, 4, 11, 15, 18, 20, 28.
En la práctica clínica, casi todas las anomalías cromosómicas importantes comparten cuatro características principales:
1.- Rasgos faciales y craneales.
2.- Retraso mental.
3.- Anomalías en la estructura física.
4.- Restricción del Crecimiento Intrauterino (RCIU)1
De las características citadas son identificables mediante el estudio ultrasonográfico las anomalías estructurales y la RCIU, las cuales, llegado el caso, nos sirven para identificar las pacientes en las cuales se amerita la realización de un estudio invasivo que determine la presencia de Alteraciones Cromosómicas26.
Este trabajo se propone el estudio de las alteraciones estructurales fetales detectables por ultrasonografía durante el segundo trimestre de la gestación en pacientes que acuden al Servicio de Medicina Materno Fetal en el Instituto Nacional de Perinatología en Ciudad de México, Distrito Federal de México.
 
ANTECEDENTES

Tamizaje ecográfico de cromosomopatías:
La realización de un estudio ecográfico detallado puede identificar la población susceptible de presentar anomalías cromosómicas gracias a la estrecha asociación con la presencia de malformaciones estructurales, justificando la realización de un estudio invasivo que determine la presencia de un cariotipo anormal. Al plantearse la ecografía como un método de tamizaje o screening, es necesario el realizar durante la exploración una revisión sistemática de la anatomía fetal en la búsqueda de los marcadores ecográficos.
Estos han sido divididos en Marcadores mayores y menores, siendo los primeros la translucencia nucal (10-14 semanas), el pliegue nucal (15-22 semanas) y anomalías estructurales mayores26. Los marcadores ecográficos menores, aunque con mayor frecuencia se observen en fetos con aneuploidía, también pueden ser observados en fetos normales por lo que su aplicación aislada en estrategias de tamizaje poblacional no parece oportuna. Entre estos se cuentan el fémur o húmero cortos, la pielectasia, las calcificaciones del músculo papilar cardiaco, el intestino hiperecogénico, la hipoplasia de la falange media del quinto dedo, la amplitud del ángulo iliaco y los quistes de plexos coroideos (únicamente para la trisomía 18)26, 27.
En un intento de optimizar estos marcadores se ha sugerido la utilización de un índice que recoge una determinada puntuación por la presencia de distintos marcadores incluyendo los mayores y menores4, 5, 15. En la práctica, si se encuentra uno o más de los marcadores mayores o dos o más de los menores se considera indicación de amniocentesis. Con esta conducta en gestantes de bajo riesgo es posible identificar el 73% de Síndrome de Down y el 85% de trisomías 18, seleccionando hasta un 4% de fetos no afectados (falsos positivos) 16. Para optimizar la sensibilidad a costa de menor especificidad, en pacientes de edad avanzada se ha considerado utilizar sólo la presencia de un marcador menor15.
Durante el primer trimestre los marcadores de aneuploidía que pueden detectarse mediante la ecografía son el aumento del grosor de la translucencia nucal, ausencia del hueso nasal, alteraciones del flujo del Ducto venoso y las malformaciones estructurales mayores. La visualización completa de la anatomía fetal esta relacionada directamente con la edad gestacional10, alcanzando el 98% de los casos a la semana 13, y observaron que un 10% de los estudios realizados antes de la semana 12 debían repetirse, por lo que se estima como Edad Gestacional ideal para el estudio la semana 13. Se ha propuesto también que la evaluación integral ideal durante el primer trimestre debe llevar la evaluación ultrasonográfica fetal y la determinación de los marcadores bioquímicos específicos para su trimestre2 6 7 8 9 10 11. Esta evaluación hace disminuir o aumentar el riesgo basal predeterminado para la edad de la paciente, inclusive modificando el riesgo con el antecedente de un hijo previo con cromosomopatías32.Nicolaides, en su estudio “Screening for Chromosomal Defects” le otorga a la Translucencia Nucal junto al doble marcador bioquímico (Beta- HCG y PAPP-A) una sensibilidad del 90% cuando se combinan, con un valor de falsos positivos de un 5%, lo que hace que la combinación del ultrasonido y los parámetros de laboratorio sean mandatorios durante el primer trimestre de la gestación32.

Tamizaje ecográfico entre las semanas 15 y 22.
En 1985 fue descrito el pliegue nucal como marcador de aneuploidía fetal en el segundo trimestre y que consistía en medir el grosor del tejido subcutáneo a nivel de la nuca fetal5. Este marcador mostró una sensibilidad del 40% para diagnóstico de Trisomía 21 y un índice de falsos positivos inferior al 1% y su presencia indicaba un riesgo relativo de 18.6 veces mayor que el riesgo únicamente basado en la edad materna5 11 16 29 30 32. Estos mismos investigadores siguieron sus estudios del II trimestre anexando otros hallazgos ultrasonográficos y uniéndolos todos como marcadores ultrasonográficos para cromosomopatías, llamado “Indice genético ultrasonográfico del II trimestre” o simplemente “Indice Genético”, que surgió como respuesta al problema de investigación de determinar el riesgo de Síndrome de Down con marcadores ultrasonográficos usando las razones de verosimilitud (likelihood ratio o LR); el cual incluye a la medición de los siguientes parámetros: Pliegue nucal (LR: 9.08 IC: 0.61-0.72), longitud del fémur (LR: 1.6 IC: 0.56-0.67), longitud del húmero (LR: 4.1 IC: 0.62-0.73) , y a los siguientes hallazgos cualitativos: Presencia de alteraciones estructurales mayores (LR: 5.2 IC:0.74-0.83), intestino ecogénico (LR: 1.1 IC: 0.83-0.91), pielectasias (LR: 1.0 IC: 5.16-8.80) y el foco ecogénico endocárdico (LR: 1.1 IC: 0.69-0.80)32. A cada uno de estos parámetros le dio un puntaje de 1, con excepción del Pliegue nucal aumentado, el cual valía 2 puntos15 18. Cualquier paciente que obtuviera un puntaje mayor de 2 puntos es candidata a un procedimiento invasivo para estudio citogenética del feto16.

Retardo en el crecimiento intrauterino.
El retardo temprano en el crecimiento intrauterino es una manifestación común en la mayoría de las anormalidades cromosómicas, particularmente en las trisomías 18 y 13 y en las triploidías. Bahado – Singh et al. reportaron que el riesgo para aneuploidías estaba considerablemente aumentado (OR: 9.04) cuando la LCC era 14 mm menor que la esperada para la edad gestacional27. Sin embargo, la trisomía 21 no se ha asociado a este hallazgo del primer trimestre. Por tradición, la RCIU simétrica es al que le damos mayor valor como factor de riesgo, sin embargo, los tipos más severos de aneuploidías, las triploidías, están asociadas con RCIU asimétrico1, 17, 31.

Marcadores biométricos de crecimiento fetal para el diagnóstico de cromosomopatías.
Los hallazgos ultrasonográficos de aneuploidías fetales estuvieron limitados en un principio a alteraciones estructurales mayores, sin embargo, se han ido descubriendo un gran número de hallazgos menos específicos pero más sensibles que se han asociado con éxito a las cromosomopatías, especialmente a la trisomía 21, lo que les ha dado el término de “marcadores sonográficos”, los cuales no nos hablan de pronóstico. Los marcadores más comúnmente utilizados son el engrosamiento nucal, intestino hiperecóico, extremidades cortas, pielectasia renal, foco ecogénico intracardíaco y quistes del plexo coroide5.
Una característica común en los niños con trisomía 21 es la corta estatura asociada con huesos largos desproporcionalmente acortados (especialmente fémur y húmero)1. Esto ocurre principalmente durante el segundo trimestre19. La medida del fémur parece ser más sensible (Sensibilidad: 41,4%; Especificidad: 69%), y el húmero más específica (Sensibilidad: 36%; Especificidad: 82,8%)18 para el diagnóstico de aneuploidías, independientemente de la etnicidad de los padres22. El método más común para determinar el acortamiento del tamaño del húmero o del fémur es la comparación de las medidas actuales con las medidas esperadas para la edad gestacional, generalmente comparado con la medición del DBP u otros aparte de la edad materna22 23 25 32 mediante las fórmulas de proporcionalidad que describo a continuación.

Proporcionalidad Corporal
El estudio de la composición corporal permite conocer las proporciones de los distintos constituyentes principales del cuerpo humano, pudiendo estimar su variación con la edad, el crecimiento y las distintas situaciones, ya sean patológicas o constitucionales de los fetos. El crecimiento del cuerpo humano es habitualmente predecible y proporcionado, de forma que las relaciones entre unas y otras medidas tienden a mantenerse relativamente constantes a unas edades determinadas.
Esta proporcionalidad y relación está determinada e influenciada por factores genéticos, étnicos, hormonales y ambientales entre otros. La valoración de proporciones entre segmentos corporales puede ser de gran utilidad en el diagnóstico de alteraciones del crecimiento fetal.
Es de conocimiento universal los trabajos de Campbell y Thombs que recurrían a la relación perímetro cefálico / perímetro abdominal para evaluar a los fetos con RCIU asimétrico, técnica ésta que no diagnostica al 0,33%37 de los fetos con retardo simétrico. Además, Callen y cols. Intentaron desarrollar una relación entre el peso y la longitud del feto, proponiendo la relación LF/CA para el control del crecimiento fetal, lo cual resulta ideal para después de las 20 semanas, lo que nos sirve como un buen indicador para el diagnóstico de RCIU. Vintzileos y cols. han comunicado otros índices de crecimiento fetal independientes de la edad (Tibia/CA; LF/muslo; Tibia/pantorrilla), sugiriendo su empleo en etapas tardías del embarazo. Se ha evaluado un índice ponderal in útero (IPIU) calculándolo valiéndose del peso fetal estimado (PFE) y la longitud del fémur (IPIU = PFE/LF3). Los fetos con RCIU presentaban un IPIU bajo12.
Se ha sugerido el uso del parámetro de proporción fetal DBP/LF para la detección de Síndrome de Down34, y al utilizarlo como prueba de tamizaje para otras trisomías (21, 18 y 13) tiene una sensibilidad del 36.4%, una especificidad del 93.4%, un valor predictivo positivo de 1:78 y una tasa de falsos negativos del 4%34 35. Todos estos datos nos sugieren que los valores de proporcionalidad corporal pueden darnos diferencias antropométricas que nos hacen pensar en la presencia de trisomías.
No se encontró evidencia clínica convincente en la literatura que relacionara otros índices de proporcionalidad fetal y el diagnóstico de aneuploidías.

Anomalías en el cariotipo
Los fetos con cariotipo anormal se caracterizan por presentar múltiples malformaciones. No existe una anomalía única que sea patognomónica de un defecto cromosómico en especial. Sin embargo la asociación de cierto grupo de defectos sugiere la existencia de una cromosomopatía más que otra. Se ha encontrado trisomía de todos los cromosomas excepto el par 1 en abortos espontáneos. La trisomía 16 es la de mayor frecuencia en esos casos, pero nunca ha sido documentada en neonatos. De todos los fetos nacidos con anomalías cromosómicas, el 67 % lo constituyen:
La trisomía 13 o Síndrome de Patau (1:20000 nacidos vivos), la trisomía 18 o Síndrome de Edwards (1:8000 nacidos vivos) y la trisomía 21 o Síndrome de Down (1:660 nacidos vivos).
Los defectos encontrados en estas Trisomías son cualitativamente similares pero cuantitativamente distintos. Obviamente los fenotipos de estos fetos varían sustancialmente según el tipo de trisomía por lo que es importante que el ecografista se encuentre familiarizado con la incidencia de las distintas anomalías así como con los fenotipos característicos que se asocian con mayor frecuencia a aberraciones cromosómicas. También debe conocer la relación existente entre defectos cromosómicos con la edad materna y con la edad gestacional.
En la Ciudad de México, más específicamente en el Centro Médico Nacional del IMSS, reportaron en una serie de 5.125 casos consecutivos la frecuencia de aparición de alteraciones cromosómicas, teniendo el Síndrome de Down o Trisomía 21 una frecuencia de 1:427 casos, seguido de la Trisomía 18 con 1: 2562 casos, lo que es un hecho de particular interés epidemiológico en la población mexicana, por cuanto la frecuencia de dichas trisomías es cuatro veces mayor que la informada en los países escandinavos o en los países centrales europeos14.
Opiniones
Autor: Dr. Pablo Emilio Hernández Rojas
Asesor: Dr. Jesús Benavides

MEDICINA MATERNO FETAL - INPER